”Det är vår skyldighet att pröva vår upptäckt på människa, för människans skull.”
TOMMY ANDERSSON, HELT KORT, VAD ÄR DIN BAKGRUND OCH SPECIALITET?
Jag är sedan 1996 professor i experimentell patologi vid Medicinska fakulteten, Lunds universitet. Mitt forskarintresse är inom områdena intracellulär signalering, celladhesion och cellmigration. Jag har publicerat fler än 130 vetenskapliga artiklar av vilka 38 berör just WNT5A.
HUR KUNDE NI SE ATT WNT5A HAR OLIKA EFFEKT PÅ CANCER?
När vi började undersöka bröst- och kolontumörer upptäckte vi att normal, ej cancer- omvandlad, vävnad uttryckte märkbart mycket WNT5A men att det varierade påtagligt i tumörvävnad, alltifrån total avsaknad till samma uttryck som vi fann i den normala vävnaden. Vi beslöt då att undersöka om tumörer med minskad mängd WNT5A hade sämre eller bättre prognos än de tumörer som hade en normal/högre mängd.
Jag bör förtydliga att det WNT5A vi studerar aktiverar framförallt β-catenin-oberoende signalering. Den andra varianten av WNT- signalering kallas β-catenin-beroende och är framförallt kopplad till tumöromvandling och tumörtillväxt. Vidare varierar effekten av WNT5A-signalering beroende på cancertyp.
I våra studier av bröst-, prostata- och tjock- tarms/koloncancer så har WNT5A-signalering en hämmande effekt på tumörspridning2.
HUR GRADERAR NI INTENSITETEN AV WNT5A-UTTRYCK?
Ursprungligen värderade vi intensiteten på en skala från 0 till 3. När vi först bestämde intensiteten i normala prover så visade sig medelvärdet vara 2,7 och baserat på detta betraktades värden på 2 och 3 som normala (ofta kallade högt WNT5A) medan 0 och 1 var låga värden1. Vi har därefter utvecklat metoden för att ange mängden WNT5A i ett tumörprov genom att också ta hänsyn till hur stor del av tumören som är färgad och med denna metod får man en skala från 0 till 12. För att bestämma gränsen mellan lågt och normalt/högt WNT5A-uttryck så be- dömde vi först värdet för normal vävnad.
Vi erhöll ett medelvärde och en spridning på 8,2 +/- 0,6. Utgående från att proverna är normalfördelade så hamnar 99% av alla normala prover över 6,4. Alltså sattes gränsen mellan lågt och normalt/högt WNT5A-uttryck till 6,5. Patienter med bröst-, kolon- eller prostatacancer vars tumörer hade normalt/högt uttryck befanns statistiskt leva längre tack vare lägre metastasering än patienter med lågt uttryck. Detta stöds även av andra studier2.
HUR UPPTÄCKTES FOXY-5?
WNT5A är ett komplext protein med en lång och veckad kedja av 360 aminosyror som inte är lämplig som en möjlig läkemedelskandidat. Vi valde att med hjälp av datamodeller (in silico) att försöka identifiera peptidsekvenser (kedja av aminosyror) som antogs ha förmåga att binda till celler och härma hela WNT5A-molekylens effekter på tumörceller.
14 peptider identifierades och av dessa identifierades slutligen en peptid som efter ytterligare modifiering blev vår aktiva substans (API). Denna peptid har vi gett namnet Foxy-5 då det är en Formulerad hexapeptid ifrån WNT5A.
Med Foxy-5 inriktades sedan vår forskning på att förstå dess mekanismer genom in vitro-studier på mänskliga cancerceller, varefter vi utförde in vivo (djurförsök) på möss. Med uppnådda studiedata kunde vi sedan gå vidare till läkemedelsverket för tillståndssökning för en klinisk fas I- studie på människa. Det primära målet med denna studie var att pröva toxiciteten, dvs en säkerhetsstudie för att kliniskt testa på människa olika doser för att se om Foxy-5 är säkert och inte har några biverkningar. Studieresultatet var ur det perspektivet lyckat då Foxy-5 befanns vara säkert, även med så höga nivåer som 2,3 mg/kg kroppsvikt.
VARFÖR GÖRS KLINISKA STUDIER PÅ JUST PATIENTER MED KOLON/ TJOCKTARMSCANCER?
Uppkomst av metastaser sker i olika takt beroende på cancertyp. Ser man på bröstcancer är förloppet långsamt. Förloppet i kolon/tjocktarmscancer är betydligt snabbare och ökar därmed sannolikheten för detektera en hämmande effekt av Foxy-5 på metastasering inom en kortare tidsperiod. Tidsperspektivet när metastaser uppkommer har alltså stor betydelse ur ett studieperspektiv. Tjocktarmscancer är också den tredje vanligaste cancertypen efter lung- och bröstcancer. Slutligen, anser vi att det är vår skyldighet att pröva våra upptäckter på människa, för människans skull.
1 Mehdawi and co-workers. Molecular Oncology 10(9):1415-1429, 2016.
2 Prasad and co-workers. Cancer and Metastasis Reviews, 37(4), 767-778, 2018.